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明明有突變,為啥靶向藥無效?光頭強知道!

2018-08-02 09:09:27

作者:80後菠蘿博士

來源:菠蘿因子

明明有突變,為啥靶向藥無效?光頭強知道!

(一)

經常有人問我:

“菠蘿,患者基因測序明明發現有X突變,但為啥用對應的靶向藥物卻沒有效果呢?”

這個問題特別好,答案卻不簡單,因為造成這個現象可能原因有很多。

比如,最簡單的解釋當然是檢測錯誤,出現了假陽性。也就是說患者本身沒有突變,但卻測出突變。這種情況下,使用靶向藥物當然是無效的。

還有可能是患者先天對藥物代謝異常,導致用藥後體內劑量低於其他人,因而無法有效殺死癌細胞。

如果檢測也準確,藥物濃度也夠,還有沒有可能依然無效呢?

有的!

一個常見的原因,是測出來的這個突變是“分支突變”,而不是“主幹突變”!

分支突變?主幹突變?這兩個概念估計很多人沒聽說過,但其實在精準醫療中非常重要。

(二)

在絕大多數情況下,成人的腫瘤都是10年以上漫長進化的產物。癌細胞的出現不是一夜之間完成的,而是一個正常細胞通過不斷積累新的突變,不斷改變生長特性而產生的。

癌細胞的進化特別像一棵樹。

明明有突變,為啥靶向藥無效?光頭強知道!

如上圖所示,從根部開始,一個正常細胞先獲取了突變A,然後細胞繼續分裂生長,變成了三個細胞,其中一個又獲得了突變B,一個有了突變C,一個有了EGFR基因突變T790M。

從這時開始,這三個分支就開始獨立進化了。

分裂,突變,再分裂,再突變……如此反覆,最後出現的結果,就是同一棵樹上,有著迥然不同的幾個分支。

紅色分支有A,B,K三個突變,而黃色的,則是A,C,I三種突變,等等等等。

可以看出,所有的分支都具有最開始產生的突變A,因此,A突變就叫“主幹突變”。

相對應的,其它的突變都是後來獨立進化出來的,只存在於某些分支上,它們就叫“分支突變”。

大家通常以為一個患者只有一種腫瘤,但其實不準確。如果仔細分析,即使患者只有一個可見腫瘤,那也通常是多個基因突變組合不同的腫瘤分支的集合,它們有著相同的“主幹突變”,但有著不同的“分支突變”。

比如,前幾年《新英格蘭醫學雜誌》上有一篇經典文章:科學家把腎癌患者手術切下來的一塊腫瘤再分成7小塊,進行基因測序後,發現居然7塊都不相同,是7個不同的亞克隆!

這在專業上,被稱為腫瘤的異質性

這就像地球上的人類,看起來都差不多,但仔細分析的話,其實存在很多不同的人種。不同人種的主要基因都是一樣的,但由於各自有著不同的“分支基因突變”,導致了從外表到體能等多方面的顯著區別。即使同樣看起來都是黑人,肯亞的擅長長跑,而牙買加的擅長短跑,非常不同。

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(三)

理解了癌症異質性,你就能理解很多事兒。

比如,為什麼有時候明明檢查出突變,用靶向藥卻效果不佳?

比如,為什麼都有EGFR突變,老王用靶向藥有效,而老李用就無效?

其實核心就一點:如果查出的突變只是“分支突變”,即使用最好的靶向藥物,也只能砍掉枝丫,卻無法砍倒大樹。

要成功用靶向藥物對抗癌症,需要使用針對“主幹突變”的藥物。

明明有突變,為啥靶向藥無效?光頭強知道!

還是用樹的例子,假如分析右邊的棕色樹葉,那麼我們會發現三個基因突變,A,T790M和E,這時我們並不知道A才是主幹突變,而T790M和E都是分支突變。

根據治療指南,患者使用了針對T790M突變的靶向藥物,確實能幹掉右邊的整個枝丫,甚至能看到腫瘤縮小,但問題是,左邊的那些腫瘤分支根本不受影響,繼續長得枝繁葉茂。很快,腫瘤又長大了,出現了臨床的“耐藥”。

很多時候,並不是腫瘤細胞進化出了耐藥性,而是一開始,某些細胞就是耐藥的。

眾所周知,使用靶向藥物效果最好的一群人,就是不吸菸的非小細胞肺癌患者。

其中最重要的原因,是他們攜帶的EGFR突變或ALK融合突變有倆特點:

第一,有效果很好的對應靶向藥物;

第二,這倆突變在這些人群中,經常都是主幹突變!

而相反的,如果是吸菸的肺癌患者,由於菸草中致癌物影響,癌細胞進化更復雜,腫瘤異質性更強。即使測出EGFR或ALK突變,也多是分支突變,使用靶向藥物效果通常不太好。

這就是我為啥以前經常說:為了不得肺癌,請戒菸,為了得肺癌後比較好治,請戒菸。

(四)

那麼問題來了,如何才知道基因檢測出來的是“主幹突變”還是“分支突變”?

不容易。

目前的臨床操作中,通常只穿刺一點的腫瘤細胞來做基因檢測。這就像從一棵樹上隨機摘一片樹葉來分析,肯定是無法區分“主幹突變”和“分支突變”的。

那咋辦呢?

理論上最直接的辦法是同時從多個腫瘤部位取樣,左邊摘片葉子,右邊摘片葉子。但這過程會對患者造成額外傷害,臨床上不太行得通。

更現實的辦法,就用現在研究很熱的“液體活檢”:到血液迴圈中去捕獲到處跑的癌細胞,或者癌細胞所釋放出來的DNA。

穿刺,類似隨機摘一片樹葉,而液體活檢,類似於分析掉在地上的所有樹葉。

由於掉在地上的樹葉來自各種分支,是個混合體,因而理論上,只要分析足夠多落在地上的樹葉,就可能獲取全面的資訊,確定“主幹突變”。

雖然液體活檢在技術上還有不少難點,但它的快速發展是不可阻擋的趨勢,因為無論是臨床價值,還是科研價值,都是不可估量的。

如果成功,它能幫助患者更好地區分主幹突變和分支突變,更好地選擇藥物,更好地預測腫瘤耐藥機理,更好地幫助大家把癌症變為慢性病。

期待更多的創新!

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∞ 條評論
  • 也就是現在所謂靶向藥都是治標不治本的抑制劑。救不了人

  • 就是腫瘤的異質性問題,舉個例子,100個腫瘤細胞,只有一個有突變,當然藥效不佳。當然不能排除其他原因導致的腫瘤耐藥,比如MDR等

  • 轉發了


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