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晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

2018-07-29 23:02:38

作者:上海市肺科醫院 蘇春霞教授、周娟醫生

來源:資訊

第十屆中德論壇(CGLCF )於當地時間2018年7月6日至7日在奧地利首都維也納順利召開。本次會議由、維也納醫科大學、德國醫學院、比亞斯托克醫科大學和中國上海醫藥行業協會共同主辦。由維也納醫科大學Robert Pirker教授、同濟大學附屬上海市附屬肺科醫院周彩存教授、廣東省人民醫院吳一龍教授和德國海德堡大學Christian Manegold教授擔任本次論壇主席。

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

中德肺癌論壇旨在為中歐學者搭建學術交流平臺,深入分享與探討全球肺癌領域的研究進展,增進雙方友誼,為中歐學者開闢更多的科研協作空間,為與會者提供一場有深度和熱度的學術盛宴。2018年CGLCF會聚了20餘位來自歐洲的知名肺癌專家和20餘位國內知名肺癌專家以及優秀青年醫生學者作專題報告,近200位中歐肺癌領域專家參加了本次論壇。本次論壇專題覆蓋內容廣泛,貫穿肺癌的篩查預防、早診早治到多學科綜合精準治療,包括流行病學與控煙、早期檢測與篩查、新型影像學進展、分子學檢測與NGS液態活檢、靶向治療及克服耐藥、免疫檢查點抑制劑、晚期NSCLC的個性化治療、可手術的NSCLC治療進展、小細胞肺癌、多學科綜合治療等。除了主題演講外,本屆論壇還設有案例討論環節、青年研究者環節、中歐合作探討環節等多種新穎的學術活動形式。本次論壇全方位、多學科、立體地展示了肺癌領域的前沿發展,以下全面報道會場的精彩內容,以饗讀者。

肺癌的免疫治療

Robert Pirker教授闡述了晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

目前用於肺癌治療的免疫檢查點抑制劑包括抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抗體:Ipilimumab和Tremelimumab;抗程式性細胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)抗體:Pembrolizumab和Nivolumab;抗PD-1配體1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)抗體:Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab。

Checkmate017、Checkmate057、Keynote010和OAK等研究結果證實:免疫檢查點抑制劑單藥治療在既往接受化療的病人中是可行的。

根據Keynote024、Keynote042研究結果,目前免疫抑制劑單藥的一線治療僅有Pembrolizumab在PD-L1≥50%的晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者中有確切的療效。

Keynote-189、IMPOWER-150、Keynote-407和IMPOWER-131研究結果提示一線免疫檢查點抑制劑聯合化療較單獨化療顯著提高晚期NSCLC患者的臨床獲益。而Checkmate227研究結果提示Nivolumab 聯合ipilimumab可延長有高腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)的晚期NSCLC肺癌患者的無進展生存期(progress-free survival, PFS)。PACIFIC研究結果提示Durvalumab在經過同步放化療後的區域性晚期NSCLC患者的維持治療可顯著延長患者的PFS。PACIFIC研究由此開啟了局部晚期及更早期肺癌的免疫治療時代。

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晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

ANVIL和PEARLS是探討Nivolumab和Pembrolizumab在早期可切除肺癌術後輔助治療療效的兩項III期臨床研究,結果值得期待。

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蘇春霞教授解析了免疫治療生物標誌物的新進展

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

儘管以PD-L1及CTLA-4為靶點的免疫檢查點抑制劑的治療取得了巨大的成果,免疫治療的有效性和安全性問題仍然是限制腫瘤免疫療法臨床應用的關鍵問題。尋找有效的分子標誌物是不可或缺的解決手段。但是在目前有關免疫檢查點抑制劑的大型臨床研究中使用分子標誌物僅有PD-L1和腫瘤突變負荷(Tumor Mutation Burden, TMB )。

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免疫治療由於起效時間不一致,部分患者或出現假性進展,部分患者出現快速進展,還有些會出現嚴重免疫相關不良事件,中國已經有獲批的PD1抑制劑,如何篩選有效的人群,避免無效的人群,開展精準免疫治療是目前急需解決的重要臨床問題。

該項研究探討了PD-L1,TML(Tumor Mutation Loading)和微衛星不穩定(Microsatellite Instability,MSI),研究發現且三者間無明顯交叉,提示三者可能是分別獨立的預測標誌物。但都受限於檢測平臺的不一致和反覆取材的創傷性,很難進行動態監測。

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外周血因其取材方便、檢測簡單而成為分子標誌物的理想來源。目前研究發現外周血中的CEA、LDH、淋巴細胞計數、MDSC、Tregs數、中性粒細胞計數等均可成為肺癌免疫治療的潛在分子標誌物。

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腫瘤液態活檢是目前最具發展潛力的腫瘤無創診斷和實時療效監測手段,該方法具有簡便、安全、無創、實時等特點。廣義而言,腫瘤液態活檢主要指以外周血液為主的液體標本中細胞及核酸的檢測。通常包括了迴圈腫瘤細胞(Circulating Tumor Cell, CTC)和迴圈腫瘤DNA(Circulating Tumor DNA)。研究報導CTC及其PD-L1的表達水平、ctDNA的水平及動態變化均可在一定程度上預測免疫檢查點抑制劑的療效。

蘇教授同時也結合上海市肺科醫院腫瘤科參加臨床研究接受免疫二線治療獲得長期生存的具體患者病例,展示了相關生物標誌物對比胸部CT的具體情況,發現ctDNA含量、LDH水平與免疫治療的療效是密切相關的。

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對免疫微環境的成分進行分析,進而尋找有效的標誌物也是目前免疫治療分子標誌物研究的重要內容。研究發現CD8+T細胞在腫瘤組織中的浸潤程度、T細胞的擴增類別也可成為預測標誌物。

隨著質樸流式儀、NGS等生物技術的日益更新,可以結合肺癌組織和外周血建立相關免疫特徵圖譜,應用不同免疫圖譜篩選出可從免疫治療中獲益的人群,真正實現精準免疫治療。

Marcin Moniuszko教授則展望了肺癌免疫治療的未來

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Marcin Moniuszko教授教授著重提到自己對早期及區域性晚期非小細胞肺癌免疫治療未來的發展方向的觀點:

  • 研究報道黑色素瘤病人腸道微生物的多樣性與PD-1抑制劑的療效具有相關性。非小細胞肺癌中是否類似?
  • CAR-T療法在近幾年有很多突破性進展,未來是否也能像在血液腫瘤中一樣。

Christoph Zielinski教授分析了肺癌免疫治療的臨床意義

Christoph Zielinski教授首先介紹了歐洲腫瘤內科年會臨床效益衡量標準(ESMO-MCBS)的發展。他強調治療方式最重要的臨床意義是給患者帶來生存期的延長或生活質量的提高。ESMO-MCBS標準納入了OS、PFS、QoL、風險比HR、毒副反應及預後條件等因素。接著Zielinski教授介紹了ESMO-MCBS標準的具體內容。隨後Zielinski教授結合具體研究例項,闡述了ESMO-MCBS標準在評估免疫治療臨床意義的應用,最後指出:免疫檢查點抑制劑不僅帶來了許多惡性腫瘤中治療方式的根本改變,特別是NSCLC,而且在基於ESMO MCBS的基礎上,也有很高的臨床效益。

肺癌的靶向治療

Flavio Solca教授詳細回顧了EGFR-TKI的發展歷程

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我們常說的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)又簡稱erbB1,是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。該家族還包括erbB2、erbB3及erbB4。HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。通過HER家族訊號通路變異驅動腫瘤發生的主要機制有:受體的過表達;受體的突變,如EGFR19del、L858R;受體融合;配體的過表達;配體的融合;拮抗機制的缺陷。EGFR-TKI(EGFR-tyrosine kinase inhibitors)耐藥機制的演變歷程:第一代或第二代EGFR-TKI的主要耐藥機制:EGFR T790M;第三代EGFR-TKI主要耐藥機制EGFR C797S。

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周彩存教授分析了EGFR-TKI的排兵佈陣

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厄洛替尼、阿法替尼和吉非替尼是FDA批准的用於一線治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的靶向藥。很多臨床研究均證實了EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者一線使用EGFR-TKI靶向治療較標準化療能顯著延長患者的PFS。

耐藥是目前靶向治療面臨的最大的問題。一線EGFR-TKI治療進展後該怎麼辦?如果是發生寡轉移,可以採用EGFR-TKI加區域性治療;如果是緩慢進展,可以繼續使用TKI,同時評估T790M狀態;如果是廣泛轉移,需要更換全身治療的方案。根據ARCHER 1050、FLAURA、LUX-LUNG-7等研究,第二代和第三代EGFR-TKI在延長病人PFS上要優於第一代TKI。

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但是關於EGFR TKI的序貫模式需要考慮到有效性、毒副反應、成本花費、藥物對顱內病灶的有效性以及與其他藥物聯合效應等等多種因素,所以至今仍未達成共識。

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

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吳一龍教授解析了EGFR-TKI在早期可切除肺癌中的輔助治療

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

傳統的輔助和新輔助化療僅能提高II-IIIA期可切除非小細胞肺癌5%的生存獲益,而Ib期的輔助化療尚還存在爭議。傳統的以化療為基礎的輔助治療策略已到達療效的平臺期,新的輔助治療方式值得探索。鑑於EGFR-TKI在晚期EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌的治療中取得的巨大成果,我們開始探索EGFR-TKI是否可用於EGFR基因突變的早期可切除非小細胞肺癌患者的輔助治療。既往曾開展過幾項術後輔助靶向臨床研究,並未有對臨床實踐有指導作用,ADJUVANT III期臨床研究及EVAN研究II期臨床研究結果均提示,EGFR-TKI用於術後II-IIIA期輔助治療可以顯著提高伴EGFR基因敏感突變的NSCLC患者的無病生存期(disease free survival, DFS),且不良事件與既往報道一致,並未有間質性肺病的發生,2年的吉非替尼治療時間是合理有效且安全的。儘管OS資料尚未成熟,但術後輔助吉非替尼對於完全切除的N1/N2 EGFR陽性患者是一種治療選擇。

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Maximilian Hochmair教授闡述了ALK-TKI的治療進展

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼和布格替尼已被FDA批准用於間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)陽性的晚期NSCLC,針對勞拉替尼的臨床研究亦取得突破性進展,而恩沙替尼、恩曲替尼、TPX5000的臨床療效仍需進一步評估。多項研究結果表明相比化療,ALK-TKI能使患者獲益更多。PROFILE 1014研究結果顯示克唑替尼的無進展生存期顯著優於化療,中位PFS分別為10.9個月和7.0個月(HR = 0.454, P < 0.0001)。在ASCEND 4研究中,色瑞替尼一線治療亦取得了可喜的結果。ALEX研究資料證實了艾樂替尼在延長患者無進展生存期的巨大優勢——艾樂替尼的中位PFS高達34.8個月,是克唑替尼組(10.9個月)的三倍以上。不過,對於克唑替尼耐藥的患者而言,布格替尼的治療效果似乎更優。如何選擇最佳治療策略?

  • 克唑替尼一線治療→下一代ALK-TKI二線治療→其他ALK-TKI或化療、免疫治療;
  • 克唑替尼一線治療→其他ALK-TKI或化療、免疫治療;
  • 艾樂替尼/布格替尼/勞拉替尼→其他ALK-TKI或化療、免疫治療。

Sofa Baka教授介紹了驅動基因陽性的腦轉移肺癌患者的治療策略

肺癌腦轉移的發生率為40%-50%,是最常見的顱內轉移性腫瘤, 80%的腦轉移發生在大腦半球,其中小腦轉移發生率15%,腦幹5%。肺癌腦轉移的治療旨在控制並減少疾病症狀、延長總體生存時間以及維護神經系統功能,但是由於血腦屏障的存在以及全身性腫瘤惡化等因素,肺癌腦轉移的治療仍面臨著挑戰。腦轉移發生率增高的原因在於影像裝置的改善以及患者生存的延長。Sofa Baka教授也提出了自己的幾點經驗建議:

  • 對於NSCLC的腦轉移,由於血腦屏障的存在以及傳統方式的侷限性,系統化療可能更適用於對化療敏感的腫瘤,比如小細胞肺癌、淋巴瘤。
  • 腦轉移病灶≤3個的NSCLC可選擇手術治療、手術+全腦放療(WBRT)、立體定向放療(SRS)或SRS+WBRT。
  • 針對EGFR突變陽性NSCLC腦轉移的人群,吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼一線靶向治療可以控制腦轉移,奧希替尼可對於一線一代二代EGFR-TKI治療失敗後出現T790M突變患者可以有效治療腦轉移,同樣也對於基線有腦轉移患者有效。
  • ALK突變陽性NSCLC腦轉移的確診率也很高,目前二代三代ALK抑制劑Alectinib,Ceritinib,Brigatinib 和loratinib,無論是一線或者克唑替尼進展後,均可有效控制腦轉移。其實目前最佳治療順序仍然是討論的焦點,也必將是未來研究的熱點。

王潔教授介紹了液態活檢的中國經驗

晚期非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療的進展

對血漿中EGFR突變進行定量分析有助於早期監測到在治療壓力下產生的耐藥位點。ctDNA和CTC的動態變化能在一定程度上反映出腫瘤負荷,治療效果和疾病進展。液體活檢是一個能夠反映瘤內異質性並根據瘤內異質性制定最佳的治療方案的重要工具。對於液態活檢,ARMS,ddPCR和NGS是中國最常用檢測EGFR敏感或者耐藥性突變的方法,王潔教授認為設計前瞻性的臨床試驗去探索一個更加標準化和敏感的液體活檢的檢測手段是未來的發展方向。

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盛宴的享受——第十屆中德肺癌論壇精彩內容速遞

http://www.liangyihui.net/doc/44792

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∞ 條評論
  • 要想治癒全民一心

  • 吉非替尼耐藥了,現在奧希替尼第三代,也吃了8個月人現在各方面都很正常,不知第三代耐藥了怎麼辦?

  • 蘇春霞教授好時髦,第一次見到她在醫院病房,太美了!!

  • 整天吹牛

  • 心好累!對於神藥都是未來的!能給患者十年的都是口號的!哎!

  • 文章是寫的詳細,可一般水平看不懂的洋不洋土不土的,說了也白說。


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